圖1. HD低毒處理的幾種方法

圖1中介紹了幾種HD低毒處理的方法。其中選擇性硫氧化（圖1,b,method 3）是迄今為止報(bào)道最多的方案。此氧化的選擇性是該氧化中和的最關(guān)鍵的指標(biāo)，必須嚴(yán)格防止過度氧化為毒性更高的過氧化砜HDO₂。

康寧歐洲認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室（AQL）、列日大學(xué)綜合技術(shù)與有機(jī)合成中心（CiTOS）Jean-Christophe Monbaliu教授及其團(tuán)隊(duì)，融合了連續(xù)流反應(yīng)器和化學(xué)技術(shù)模擬研究，開發(fā)了一個(gè)創(chuàng)新工藝。

該工藝在康寧低流量反應(yīng)器和康寧臭氧發(fā)生器設(shè)備上得到驗(yàn)證，得到了處理HD的高效解決方案。

在之前的一系列文章中（圖2,c），作者已經(jīng)發(fā)表了系列為開發(fā)專門針對HD模擬物（如CEES或CEPS）的高效氧化中和的文章。作者認(rèn)為這些方案必須：

• 依賴于簡單、廣泛可用的化學(xué)品，以便于在緊急情況下廣泛采用；

• 實(shí)現(xiàn)低毒性和安全的工藝條件；

• 通過使用先進(jìn)的計(jì)算方法引入了創(chuàng)新，以指導(dǎo)和進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)際硫基化學(xué)試劑的中和過程。

本文的工作正是通過使用先進(jìn)的計(jì)算方法引入了創(chuàng)新。提出了一種高效和可持續(xù)的方案，用于在連續(xù)流動條件下利用臭氧對HD模擬物進(jìn)行氧化中和。

• 直接從壓縮氧氣中產(chǎn)生臭氧消除了對補(bǔ)充添加劑或催化劑的需要，探索了使用DFT進(jìn)行計(jì)算機(jī)分析，以闡明其機(jī)制、選擇性和內(nèi)在特征；

• 說明了HD低毒模擬物的合理選擇過程，使用概念DFT來識別具有類似化學(xué)行為的硫醚，同時(shí)減輕與HD相關(guān)的法律和毒性問題；

• 作者計(jì)算了硫中反應(yīng)的計(jì)算曲線和動力學(xué)，以強(qiáng)調(diào)驅(qū)動選擇性和防止有毒過氧化副產(chǎn)物（砜衍生物）形成的具影響力的參數(shù)；

• 計(jì)算工作被轉(zhuǎn)化為在流動條件下進(jìn)行的實(shí)際中和實(shí)驗(yàn)，產(chǎn)生了快速中和率（僅一秒鐘內(nèi)中和）

作者相信，這種多學(xué)科的方法超越了依賴實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)方案，具有創(chuàng)新性。

鑒于HD的安全問題，常規(guī)都是使用 CEPS和CEES作為HD的模擬物。然而，這兩種模擬物也是有毒和嚴(yán)重的發(fā)泡劑，作者考慮到可能存在其他合適的市售硫醚來作為HD的模擬物，但需要足夠的信息來支持其作為潛在模擬物的用途。

作者提出可以通過立體電子相互作用獲得非鍵NS軌道是對潛在候選模擬物進(jìn)行排名來定義這種硫醚和HD之間的化學(xué)相似性，使用計(jì)算機(jī)模擬的方法來預(yù)測化合物的化學(xué)行為，有助于減少特別是當(dāng)涉及有毒化合物時(shí)的實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)和優(yōu)化階段產(chǎn)生的廢物量。

在臭氧存在的情況下，HD的硫原子表現(xiàn)為親核試劑。因此，使用CDFT中的經(jīng)典方法以乙醇作為溶劑，在B3LYP-D3BJ/6-31+G*水平下，計(jì)算HD和六種潛在模擬物的硫原子上的局部親核性（NS）（圖3a），計(jì)算發(fā)現(xiàn)：

• 1b（NS＝2.1）上的局部親核性比其他計(jì)算的硫醚更強(qiáng)的親核行為；

• 而1c（NS=1.0）和1d（NS=0.8）與1b相反，它們的親核性通過離域而降低；

• CEES（NS＝1.9）、1a（NS＝1.8）和CEPS（NS＝1.6）表現(xiàn)出類似于HD的局部親核性（NS＝1.8）；

• 該初步分析表明1a和CEES在局部親核性方面是接近的HD模擬物。

很明顯，1a是一種很有潛力的HD模擬劑，因?yàn)榕cCEES相比，它的毒性很低。

并且作者還計(jì)算了與硫醚1a–d、CEPS、CEES和HD的氧化相關(guān)的過渡態(tài)計(jì)算相應(yīng)的亞砜2a–d、CEPSO、CEESO和HDO，以及不希望的過氧化為砜3a–d、CEESO₂、CEESO₂和HDO₂（圖2a、b）相應(yīng)的活化勢壘（ΔG?）。

• 對于硫氧化，所有硫醚底物的氧化都以低活化能壘（ΔG?<8 kcal/mol）為特征，這意味著反應(yīng)完成時(shí)間低于1s(at 10 °C and 0.1 M)；

1. 對于底物1a、b、CEPS、CEES和HD（3.1<ΔΔG?<6 kcal/ mol）來講，其過氧化砜具有更高的活化勢壘；

• 對于化合物1c、d，過氧化似乎比 氧化更有利（ΔΔG?=0.5–0.8 kcal/mol）。因此，在相同條件下，過氧化99%的轉(zhuǎn)化率預(yù)計(jì)也低于1秒。

因此，這些反應(yīng)明顯受到擴(kuò)散（D_a>1）的限制，這就需要高的混合效率以避免產(chǎn)生濃度梯度。因此，選擇一種高效混合效率以及短時(shí)間反應(yīng)的反應(yīng)器是該方案的優(yōu)解。

傳統(tǒng)的間歇式方案在這方面有很大的挑戰(zhàn)。此外，間歇式臭氧參與的反應(yīng)通常需要低于零度的溫度來降低反應(yīng)爆炸的可能性。

康寧微通道反應(yīng)器具有高效的傳質(zhì)效率、精準(zhǔn)的停留時(shí)間控制，較大的比表面積在該方案中具有很高的優(yōu)勢。

作者使用Corning®Advanced flow™反應(yīng)器（AFR）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。通過康寧的臭氧發(fā)生器將壓縮臭氧（10bar）和硫醚的乙醇溶液進(jìn)入反應(yīng)器中，在第一個(gè)FM中用于用臭氧氧化各種HD硫醚模擬物，在第二個(gè)FM用于淬滅反應(yīng)反應(yīng)液中未反應(yīng)的臭氧。通過HPLC或GC-FID分析反應(yīng)器流出物。

臭氧氧化平臺的簡化流程圖如圖4所示。

 圖4.  臭氧氧化平臺的簡化流程圖以及HD模擬物氧化產(chǎn)物

在潛在HD模擬物庫中，作者選擇了3種硫醚：

1. 1a（NS 1.8）作為與CEES（NS 1.9）最相似的類似物；

2. 1b（NS 2.1）作為具有比CEES更高親核性的硫化物；

3. CEPS（NS 1.6）作為具有較小反應(yīng)性的類似物。

為計(jì)算動力學(xué)，研究選擇的條件是通過實(shí)驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的。在這些條件下，與1a的反應(yīng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的亞砜2a，而沒有過度氧化為砜3a（Table 1，Entry2）。另外，硫化物1b被轉(zhuǎn)化為亞砜2b（96%）和砜3b（4%）的混合物（Table 1，Entry3）。考慮到初步的計(jì)算研究，過度氧化并不令人驚訝，該研究揭示了1b更高的親核性。

 表1. 在流動條件下用臭氧進(jìn)行氧化中和

最后，在CEPS的情況下，氧化沒有在1秒的時(shí)間內(nèi)完成（Table 1，Entry 4），僅提供81%的亞砜CEPSO和2%的砜CEPSO₂。部分未氧化的CEPS在驟冷條件下水解，形成化合物4（8%）。

所有這些結(jié)果都與計(jì)算機(jī)模擬一致，并證實(shí)硫化物親核性是使用臭氧氧化傾向的可靠指標(biāo)。

考慮到1a是接近CEES的類似物，并且已經(jīng)表明使用該方法可以將1a選擇性地氧化為亞砜，作者繼續(xù)測試中和CEES的方案。

• 使用1.2當(dāng)量的臭氧對CEES進(jìn)行中和，成功地將其氧化為亞砜，同時(shí)避免了有毒砜CEESO₂的形成（Table 1，Entry 5）；

• 使用1當(dāng)量臭氧的試驗(yàn)顯示出同樣令人滿意的結(jié)果，促進(jìn)了向亞砜CEESO的轉(zhuǎn)化（Table 1，Entry 6）；

• 當(dāng)使用亞化學(xué)計(jì)量量的臭氧（0.8當(dāng)量）時(shí)，只有84%的CEES被氧化為CEESO（Table 1，Entry 7）。剩余的CEES反應(yīng)形成化合物5（16%）。

最后，為了顯示更高產(chǎn)量的潛力，作者還增加了CEES的進(jìn)料溶液的濃度（在EtOH中為0.5M）。使用相同的方案，在1秒內(nèi)獲得向亞砜的和選擇性轉(zhuǎn)化（Table 1，Entry 8）